膜タンパク質の生合成に必須の糖脂質MPIaseの新たな機能を発見 ～ドラッグ・デリバリー・システムへの応用に期待～

研究の背景

DDSとは、体内における薬物の動態を制御することで、標的部位への選択的輸送や血中滞留時間の調整を可能にする技術です。DDSの活用により、薬剤の投与量を最小限に抑えつつ薬効を高め、副作用の低減が期待されます。DDSにおいては、膜脂質を主成分とする人工膜小胞リポソームや脂質ナノ粒子（LNP4）が薬物キャリアとして利用されており、現在では20種類以上の医薬品やmRNAワクチンなどに応用されています。これらのキャリアには、PEGで修飾した脂質（PEG修飾脂質）が導入されており、血中安定性の向上や免疫系からの回避による滞留性の向上に寄与しています。一方で、近年、PEGに対するアレルギー反応や、反復投与による抗PEG抗体の産生が報告されています。これにより、発熱や倦怠感などの副反応との関連や、薬剤の血中からの排出促進による薬効低下の可能性が指摘され、社会問題化しています。このような背景から、PEG修飾脂質に代わる新たなリポソームおよびLNPの安定化剤の開発が求められていました。

研究の内容

本研究グループはこれまで、膜タンパク質の膜挿入反応および分泌タンパク質の膜透過反応を再現するため、関連するタンパク質および脂質因子をリポソームに再構成する実験系を構築してきました。その過程で、Membrane Protein Integrase（MPIase）と名付けられた糖脂質がこれらの反応に関与することを明らかにしています。一方、従来のリポソームは、生体由来の膜小胞と比較して化学的耐性や物理的強度が低いことが知られていました。例えば、高濃度のマグネシウムイオンやカルシウムイオンなどの二価カチオンを含む溶液中では、生体膜小胞は安定に存在できるのに対し、リポソームは凝集しやすいことが知られていました（図１）。本研究では、この違いに着目し、生体膜の耐性に寄与する因子の同定を試みました。その結果、この因子がMPIaseであることを見出しました。さらに、MPIaseを組み込んだリポソームは、PEG修飾脂質を含むリポソームと同程度の耐性を示すことが明らかとなりました。

今後の展開

本研究グループにおけるこれまでの研究から、MPIase生合成の最初の遺伝子はパン酵母、ヒト、シロイヌナズナなどの真核生物にも保存されていることが明らかとなっています。このことは、真核生物にもMPIase様物質が存在する可能性を示しています。今後、これらのMPIase様物質を同定・応用することにより、PEG修飾脂質に代わる新たなDDSキャリア物質の開発が可能となります。これにより、アレルギー誘発を抑制しつつ、免疫系による排除を受けにくい、安全性の高いDDSシステムの実現につながることが期待されます。